EL
MUNDO
4 septiembre
2024
El
'doble filo' del ayuno intermitente: impulsa la regeneración de las células
madre intestinales, pero también las hace más cancerosas
Rocío R. García-Abadillo
Un estudio del MIT apunta los
beneficios la capacidad regenerativa en el intestino a recuperarse de lesiones
o inflamaciones. Y subraya que lo que se come después también es importante
para evitar mutágenos
Hace tiempo que el ayuno se ha puesto de moda, aunque no se
trata de una dieta en sí. La Ciencia también está muy interesada ya que se han
ido demostrando los numerosos beneficios para la salud de las dietas bajas en
calorías y los ayunos intermitentes, como retrasar la aparición de algunas
enfermedades relacionadas con el envejecimiento y alargar la vida. Pero los procesos
son muy complejos y los investigadores continúan analizando los mecanismos
moleculares que hay detrás de las reacciones que provoca el ayuno.
El Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) es uno de
los organismos que estudia en profundidad este fenómeno y, por ejemplo, ha
demostrado que una de las formas en que el ayuno ejerce sus efectos
beneficiosos es potenciando la capacidad regenerativa de las células madre
intestinales, lo que ayuda al intestino a recuperarse de lesiones o
inflamaciones.
Ahora en un nuevo estudio con ratones el MIT ha identificado
la vía que permite esta regeneración mejorada, que se activa una vez que los
animales comienzan a "realimentarse" después de no comer. También
encontraron un inconveniente de esta regeneración: cuando se producían
mutaciones cancerosas durante el período regenerativo, los ratones tenían más
probabilidades de desarrollar tumores intestinales en fase temprana.
"Tener más actividad de células madre es bueno para la
regeneración, pero un exceso de algo bueno a lo largo del tiempo puede tener
consecuencias menos favorables", señala Omer Yilmaz, profesor asociado de
Biología del MIT, miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del
Cáncer en el MIT y autor principal de este estudio que se publica en Nature.
Yilmaz añade que se necesitan más estudios antes de llegar a
alguna conclusión sobre si el ayuno tiene un efecto similar en los humanos.
"Todavía tenemos mucho que aprender, pero es interesante ver que estar en
estado de ayuno o de realimentación cuando se produce la exposición al mutágeno
puede tener un profundo impacto en la probabilidad de desarrollar un cáncer en
estos modelos de ratón bien definidos", indica.
¿Es el ayuno o la alimentación de después?
Hace tiempo que el laboratorio de Yilmaz investiga cómo el
ayuno y las dietas bajas en calorías afectan a la salud intestinal. Así, en
2018 vieron que durante el ayuno las células madre intestinales comienzan a
utilizar lípidos como fuente de energía, en lugar de carbohidratos. También demostraron
que ese proceso condujo a un aumento significativo en la capacidad regenerativa
de las células madre. Pero quedaron algunas preguntas sin responder, por
ejemplo, cómo desencadena el ayuno este aumento en la capacidad regenerativa y
cuándo comienza la regeneración.
"Desde ese artículo, nos hemos centrado en comprender
qué es lo que impulsa la regeneración al ayunar: ¿Es el ayuno en sí mismo lo
que impulsa la regeneración o es la alimentación de después?", cuestiona
Yilmaz.
En este nuevo estudio, los investigadores han descubierto
que la regeneración de células madre se suprime durante el ayuno, pero luego
aumenta durante el período de realimentación. Se siguió a tres grupos de
ratones: uno que ayunó durante 24 horas, otro que ayunó durante 24 horas y
luego se le permitió comer lo que quisiera durante un período de realimentación
de 24 horas, y un grupo de control que comió lo que quiso durante todo el
experimento.
Analizaron la capacidad de proliferación de las células
madre intestinales en diferentes momentos y descubrieron que mostraban los
niveles más altos al final del periodo de realimentación de 24 horas. También
eran más proliferativas que las células madre intestinales de ratones que no
habían hecho el ayuno.
"Creemos que el ayuno y la realimentación representan
dos estados distintos. En el estado de ayuno, la capacidad de las células para
utilizar lípidos y ácidos grasos como fuente de energía les permite sobrevivir
cuando los nutrientes son bajos. Y luego es el estado de realimentación posterior
al ayuno el que realmente impulsa la regeneración. Cuando los nutrientes están
disponibles, estas células madre y células progenitoras activan programas que
les permiten generar masa celular y repoblar el revestimiento intestinal",
explica Shinya Imada, investigador posdoctoral del MIT y otro de los autores
principales del estudio.
Activan la proteína mTOR
Se vio en más estudios que estas células activan una vía de
señalización celular conocida como mTOR, que está
involucrada en el crecimiento y el metabolismo celular. Una de las funciones de
mTOR es regular la traducción del ARN mensajero en
proteína, por lo que cuando se activa las células producen más proteína. Esta
síntesis de proteínas es esencial para que las células madre proliferen. Los
investigadores demostraron que la activación de mTOR
en estas células madre también condujo a la producción de grandes cantidades de poliaminas, pequeñas moléculas que ayudan a
las células a crecer y dividirse.
"En el estado de realimentación, hay más proliferación
y es necesario generar masa celular. Eso requiere más proteínas para generar
nuevas células y esas células madre continúan generando células más
diferenciadas o tipos de células intestinales especializadas que recubren el
intestino", explica Saleh Khawaled, otro de los
autores principales.
Sin embargo, los investigadores también descubrieron que
cuando las células madre se encuentran en este estado altamente regenerativo,
son más propensas a volverse cancerosas. Las células madre intestinales son uno
de los tipos de células que se dividen más activamente en el cuerpo, ya que
ayudan a que el revestimiento del intestino se renueve por completo cada cinco
a 10 días. Al dividirse con tanta frecuencia, son la fuente más común de
células precancerosas en el intestino.
En este estudio, los investigadores vieron que si activaban
un gen que causa cáncer en los ratones durante la etapa de realimentación,
estos tenían muchas más probabilidades de desarrollar pólipos precancerosos que
si el gen se activaba durante el estado de ayuno. Las mutaciones relacionadas
con el cáncer que se produjeron durante el estado de realimentación también
tenían muchas más probabilidades de producir pólipos que las mutaciones que se
produjeron en ratones que no pasaron por el ciclo de ayuno y realimentación.
"Quiero destacar que todo esto se hizo en ratones,
utilizando mutaciones de cáncer muy bien definidas. En los seres humanos va a
ser mucho más complejo", dice Yilmaz. "Pero nos lleva a la siguiente
noción: ayunar es muy saludable, pero si tienes la mala suerte de realimentarte
tras ayunar y exponerte a un mutágeno, como un filete carbonizado o algo así,
en realidad podrías estar aumentando tus probabilidades de desarrollar una
lesión que puede dar lugar a un cáncer".
Yilmaz también apunta que los beneficios regenerativos del
ayuno podrían ser significativos para las personas que se someten a
tratamientos de radiación, los cuales pueden dañar el revestimiento intestinal,
o para otros tipos de lesiones intestinales. Su laboratorio ahora está
estudiando si los suplementos de poliaminas podrían ayudar a estimular este
tipo de regeneración sin necesidad de ayunar.
Estudios precedentes del CNIO
"El estudio descubre que, en ratones, volver a ingerir
alimento tras el ayuno aumenta la proliferación de células madre intestinales y
potencia la regeneración de tejido. Sin embargo, esto también aumenta el riesgo
de formación de tumores, especialmente cuando el gen supresor de tumores APC se
ha perdido. El estudio identifica que la activación de mTORC1 durante esa
vuelta a la alimentación provoca estos cambios por medio de una mayor síntesis
de proteína a través del metabolismo de la poliamina", indica Nabil Djouder, que dirige el Grupo de Factores de Crecimiento,
Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).
Para Djouder, "el trabajo
presenta un descubrimiento novedoso e interesante, especialmente porque los
hábitos alimentarios que pueden producir la enfermedad intestinal inflamatoria
(IBD, por sus siglas en inglés) constituyen importantes factores de riesgo para
el cáncer colorrectal (CRC), sin embargo, los mecanismos que rigen la relación
entre los nutrientes, la IBD y la CRC siguen sin estar claros".
El investigador del CNIO recuerda que a propósito de estos
descubrimientos, en el laboratorio que dirige demostraron previamente, como se
publicó en Cell Metabolism (Brandt et al., 2018), que
la inactivación de mTORC1 resulta beneficiosa para el cáncer colorrectal que
depende de una pérdida de APC. "Esto sugiere que la inhibición de mTORC1
podría mitigar el cáncer colorrectal en pacientes con mutaciones en APC. En
cambio, también vimos que la activación de mTORC1 asociada a dietas ricas en
proteínas podría ayudar a prevenir la IBD asociada al cáncer colorrectal. Nuestra
investigación ya ha destacado las funciones tanto oncogénica como supresora de
tumores de mTORC1 en el epitelio intestinal, que dependen del nivel de
inestabilidad cromosómica".
"Nuestra investigación, junto al descubrimiento
realizado por Yilmaz, ha facilitado el camino a enfoques terapéuticos
personalizados para el cáncer colorrectal por medio de la ingesta dietética.
Sin embargo, aún falta por determinar si los ciclos de ayuno y realimentación
podrían aumentar el riesgo de cáncer colorrectal en los pacientes con IBD sin
mutaciones en APC, o si este riesgo es específico de aquellos pacientes con
mutaciones en APC. La necesidad de una gestión esmerada de estos ciclos en las
terapias basadas en dietas resulta esencial, especialmente en individuos con
mutaciones en APC, para evitar un incremento en el riesgo de cáncer".
Djouder explica que el estudio
publicado en Nature "introduce un concepto
importante al asociar la regeneración de tejido con el cáncer, lo que lleva a
la cuestión de si esta asociación es específica de tejidos con una elevada tasa
de regeneración, como el intestinal, o si también se puede aplicar a órganos
menos proliferativos, como el hígado. Los tejidos con una gran capacidad
regenerativa, como el intestino, sufren mayores daños en el ADN. Los pacientes
con mutaciones en APC y activación de mTORC1 pueden llegar a tener una mayor
sensibilidad al tratamiento con rapamicina, ya que
unos niveles mayores de inestabilidad cromosómica provocados por la inhibición
de mTORC1 pueden producir la muerte celular, como se indicaba en nuestra
investigación previa. Sin embargo, esta dinámica podría no resultar válida en
tejidos menos regenerativos, como el hígado, o en pacientes con IBD".
En cualquiera de los casos, recalca Djouder,
se necesitan más estudios clínicos para explorar estos riesgos y los mecanismos
de las intervenciones dietéticas en varios tipos de cáncer, "dado el
interés cada vez mayor por el ayuno, las dietas que imitan al ayuno y la
restricción calórica aplicados al manejo del cáncer".
Además, aunque las poliaminas reciben cada vez más atención,
sigue sin estar claro qué funciones desempeñan o cuáles son sus dianas
específicas. Hace falta más investigación para dilucidar sus funciones y cuáles
son sus ligandos en los diferentes tejidos.
El Grupo de Djouder en el CNIO
lleva tiempo estudiando los mecanismos moleculares relacionados con la dieta
que influyen en un proceso canceroso y concretamente en la metástasis. En una
reciente revisión, Djouder ha analizado qué se sabe
hoy sobre el uso de la dieta en los tratamientos contra el cáncer.
"Encontrar una dieta que pueda influir en la metástasis y entender cuáles
son sus mecanismos moleculares sería muy importante, porque nos permitiría
proponer dietas asociadas a tratamientos contra el cáncer. Y cuando hablo de
influir me refiero a una dieta que afecte positiva o negativamente a la
progresión de la metástasis, a la supervivencia del o la paciente, o que ayude
a disminuir el efecto de esa metástasis".