EL MUNDO

6 abril 2023

Claves para entender por qué se 'encogen' los cerebros con los nuevos fármacos contra el alzhéimer

Pilar Pérez

Los expertos descartan este efecto hallado en las nuevas terapias que han demostrado efectividad en la patología mientras no se traduzca en una clínica demostrable en el paciente

Sánchez explica que en el trabajo publicado "los autores se posicionan en el sentido de que puede ser indicativo de atrofia cerebral por neurodegeneración -es decir muerte neuronal y pérdida de sinapsis-, pero esto es tan especulativo como decir que se debe a la retirada del amiloide". Y aquí se abre el debate entre los neurólogos. Jesús Porta Etessam, neurólogo del Hospital Clínico San Carlos de Madrid y vicepresidente de la Sociedad Española de Neurología (SEN), comenta que "ahora hay mucho ruido. Muchos intereses económicos detrás".

Porta añade que "hay que tener en cuenta siempre la evolución del paciente. El estudio de lecanemab ha demostrado una mejoría del 27%, sobre todo en pacientes leves. Esto es lo que hay que tener en cuenta. Esto es una realidad, y lo otro es un hallazgo en un metaanálisis, o sea, no es un estudio destinado para comprobar esto". Y explica que "lo que se observa es que hay una disminución del volumen del cerebro, especialmente en las zonas del hipocampo. Esto cobra importancia, pero no quiere decir que el efecto sea negativo".

Cerebros que se inflaman y se encogen

Una de los procesos fisiológicos detrás de la pérdida de la memoria de los pacientes está en la acumulación de placas amiloides y en un cerebro que sufre una inflamación. De hecho, un estudio de la Universidad de Cambridge publicado en la revista Brain en 2020 apuntaba a este mecanismo. Los autores buscaban hallar si la neuroinflamación también se da en otras formas de demencia. Y en concreto apuntaban que "nuestro objetivo es basarnos en estudios in vivo recientes de la enfermedad de Alzheimer, que demuestran que la neuroinflamación se correlaciona espacialmente con la agregación de tau".

En el actual trabajo de Neurology, "si bien argumentan que la cantidad de amiloide que se deposita en el cerebro no justifica un cambio de volumen como el que se aprecia, esta es una visión un tanto simplista, ya que las placas de amiloide se acompañan de una intensa reacción astrocitaria y de fenómenos inflamatorios, cuya remisión podría justificar cambios de volumen relevantes", detalla el director científico de la Fundación CIEN.

Porta menciona que estos cambios de volumen ya eran visibles de alguna manera en otros trabajos, pero no eran objeto de análisis sin una correlación directa con la terapia, un impacto en la situación clínica del paciente. "En todos los estudios se vio un poquito de disminución y especialmente un en zonas del hipocampo y los ventrículos laterales".

De hecho, Sánchez puntualiza que "hay estudios -algunos realizados en nuestro país por el grupo del doctor Juan Fortea, neurólogo en el Hospital Sant Pau- que muestran que individuos asintomáticos con depósito de amiloide en el cerebro tienen un volumen cerebral incrementado con respecto a controles sin amiloide".

Fortea explica que ellos han propuesto y validado previamente un modelo en el que la acumulación temprana de amiloide conduce a una neuroinflamación que da como resultado un aumento del grosor. "En las etapas sintomáticas del alzhéimer, a pesar de la atrofia observada, persiste esta inflamación relacionada con el amiloide y el consiguiente engrosamiento relativo, como se informó anteriormente en estudios que utilizaron PET de microglía in vivo".

Por otro lado, Sánchez manifiesta que "más allá de la mejora en todos los indicadores clínicos, el hecho de que en el caso del ensayo clínico del lecanemab ("Clarity") los biomarcadores de tau (PET de tau y tau fosforilada plasmática) y de activación astroglial (proteína GFAP) también mejoren, iría en contra de que el fármaco acelerase la neurodegeneración como proponen los autores".

Del mismo modo que Porta, el director de la fundación CIEN llama a la calma ante los supuestos efectos secundarios de tratamientos que sí empiezan a tener un efecto deseado en los pacientes, tras años de fracasos. "Se debe ser muy prudente a la hora de interpretar estos resultados, especialmente dado que los autores no han tenido acceso -lo cual sería muy deseable- a los datos individualizados por parte de los laboratorios farmacéuticos", argumenta Sánchez.

"En el futuro será muy importante el seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados y monitorizar de forma individual sus cambios de volumen cerebral en relación a fenómenos inflamatorios, biomarcadores y respuesta clínica", concluye el director de la entidad auspiciada por la Fundación Reina Sofía.

Con los nuevos fármacos antiamiloides, lecanemab, en plena revisión de datos, y a punto de darse a conocer los resultados de la fase III de donanemab, "estamos en una nueva fase del abordaje terapéutico de la enfermedad, tras el fracaso que sufrimos con aducanumab". Con esto Porta recuerda que lo que revelen las pruebas también tienen que demostrar un efecto en los pacientes, "es decir, es importante que desaparezca la placa amiloide, desde luego, pero esa fue la gran crítica que hicimos al con el primer fármaco que la disminuía [aducanumab], porque después los pacientes no mejoraban nada o muy poco".

Recomendaciones tras metaanálisis: "a día de hoy no hay motivos para ser alarmista"

Sánchez añade como comentario general a las recomendaciones de los autores que "están basadas en la hipótesis de que los cambios de volumen están necesariamente relacionados con procesos neurodegenerativos, lo cual no está demostrado".

Además, añade que "existen casos de enfermedades inflamatorias del cerebro, como la esclerosis múltiple, en el que los tratamientos producen una pérdida de volumen cerebral sin que esto se relacione con un empeoramiento clínico a largo plazo. Si bien es un fenómeno que se debe estudiar y entender mejor, no creo que a día de hoy haya motivos para ser alarmista".

Del mismo modo, Sánchez subraya que "hasta no conocerse mejor la naturaleza de este fenómeno y sus implicaciones clínicas no se puede usar esta información para decidir sobre un tratamiento u otro; ya que no sólo no queda claro que sea un fenómeno asociado a la neurodegeneración, sino que no podemos descartar que incluso sea un marcador de respuesta al tratamiento".